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Nature Communications | 靶向抑制FABP4可為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供新療法
近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)工所轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展中心王言副研究員團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合香港大學(xué)深圳醫(yī)院陶惠人教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications上以“FABP4 inhibition suppresses bone resorption and protects against postmenopausal osteoporosis in ovariectomized mice”為題發(fā)文，首次報(bào)道證實(shí)脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）是驅(qū)動(dòng)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵分子，靶向抑制FABP4可為PMOP治療提供新方案。
研究背景
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）是一種以骨量減少和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身性骨代謝疾病，嚴(yán)重威脅我國(guó)老年女性健康。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)50歲以上女性患病率高達(dá)32.1%，且發(fā)病率隨人口老齡化持續(xù)上升?，F(xiàn)有治療藥物因存在嚴(yán)重副作用或療效有限，難以滿足臨床需求，亟需探索更加安全高效的新型分子靶點(diǎn)。
研究發(fā)現(xiàn)
FABP4是FABP家族中主要在脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)的小分子蛋白，可介導(dǎo)游離脂肪酸的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝調(diào)控，已被證實(shí)為糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的潛在治療靶點(diǎn)。鑒于糖尿病和RA患者常并發(fā)骨質(zhì)疏松，若證實(shí)FABP4可直接調(diào)控PMOP進(jìn)程，則其異常表達(dá)可能構(gòu)成上述疾病共患骨質(zhì)疏松的分子基礎(chǔ)，這將意義深遠(yuǎn)。
本研究顯示，臨床PMOP患者血清中FABP4水平顯著升高，且與骨密度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。此外，在卵巢切除小鼠模型中，F(xiàn)ABP4在血清及骨髓腔內(nèi)均高表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)ABP4蛋白對(duì)BMSC的成骨分化無(wú)顯著影響，但能顯著促進(jìn)破骨前體細(xì)胞的分化與成熟。藥效學(xué)研究表明，F(xiàn)ABP4抑制劑BMS309403對(duì)破骨細(xì)胞分化的IC50為0.89 μM，與常用臨床藥物阿侖膦酸鈉（IC50 = 0.44 μM）接近。機(jī)制上，F(xiàn)ABP4可通過激活Ca2+-Calcineurin-NFATc1信號(hào)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。在卵巢切除小鼠中，口服BMS309403可顯著抑制長(zhǎng)骨和腰椎松質(zhì)骨的骨質(zhì)流失，并有效改善長(zhǎng)骨的彈性模量和剛性。進(jìn)一步通過骨靶向納米粒子遞送BMS309403治療后，其抗骨質(zhì)疏松效果與阿侖膦酸鈉相當(dāng)甚至更優(yōu)，顯示了良好的應(yīng)用前景。
應(yīng)用前景
該研究揭示了脂代謝與骨骼健康間復(fù)雜的相互關(guān)系，對(duì)于理解代謝綜合征、肥胖與骨質(zhì)疏松共病機(jī)制有重大啟示。未來(lái)有望據(jù)此開發(fā)精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療方案，進(jìn)一步提升治療效果。
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院王言副研究員、謝倩助理研究員以及香港大學(xué)深圳醫(yī)院陶惠人教授、吳太林醫(yī)生為論文通訊作者，深圳先進(jìn)院為論文的第一通訊單位。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、深圳市重大科技專項(xiàng)、深圳市基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。
圖1：文章上線截圖
圖2：研究示意圖
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