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Trends in Immunology | 李漢杰團隊提出并定義“小膠質細胞譜系”
5月13日，中國科學院深圳先進技術研究院的李漢杰團隊在Cell Press細胞出版社旗下期刊Trends in Immunology發(fā)表了題為 “The Microglial Lineage: Present and Beyond”的論點文章。
基于外周組織中存在具有小膠質細胞特征的免疫細胞的研究進展，該文章提出使用“小膠質細胞譜系”這一術語，統(tǒng)一定義此類細胞和經(jīng)典中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質細胞。小膠質細胞譜系是指具有小膠質細胞分子表型特征，相同胚胎起源的組織駐留免疫細胞，但其組織分布和功能呈現(xiàn)多樣性。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）小膠質細胞的發(fā)現(xiàn)
小膠質細胞的發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)生物學領域的里程碑（圖1A）。過去一個世紀的研究表明，小膠質細胞是大腦健康的“守護者”，在發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持、免疫監(jiān)視及神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關鍵作用。
以詞源學角度，“microglia”（希臘語“micro-”意為“微小”）指代胞體較小的膠質細胞。廣義的“膠質細胞”（希臘語“glue”，意為“膠水”）概念起源于19世紀中葉，反映早期學界將其視為神經(jīng)系統(tǒng)的“粘合劑”。盡管“星形膠質細胞”一詞于19世紀末被提出，但直到1919年，Pío del Río-Hortega才通過新型染色技術從小膠質細胞和少突膠質細胞中區(qū)分出星形膠質細胞，明確定義了具有獨特小胞體特征的小膠質細胞。后續(xù)研究將視網(wǎng)膜中具有類似形態(tài)和染色特征的細胞也歸入此范疇。盡管Pío del Río-Hortega從未將小膠質細胞嚴格限定于CNS，但由于歷史研究重點和技術限制，學術界長期認為小膠質細胞僅存在于CNS。
外周類小膠質細胞的發(fā)現(xiàn)
單細胞基因組學以前所未有的精度揭示了細胞多樣性，改變了生物學的傳統(tǒng)研究范式。它能夠以單細胞和轉錄組分辨率進行跨組織比較，重新定義對細胞亞群定義的理解，挑戰(zhàn)了長期以來認為某些細胞具有嚴格組織特異性的觀念。此外，單細胞基因組學技術、先進的計算生物學技術，和時間分辨率采樣技術相結合，有望揭示人類和其它不常見物種中不同細胞類型的個體發(fā)育。
基于單細胞測序技術，近期在人類及非嚙齒類動物外周組織中發(fā)現(xiàn)，與CNS小膠質細胞具有相同轉錄組、表觀遺傳特征和相同卵黃囊起源的免疫細胞（圖1A）。通過無偏性分析人類胚胎發(fā)育不同階段的多個器官/組織單細胞轉錄組數(shù)據(jù)，作者團隊及其他研究者發(fā)現(xiàn)：在胎兒皮膚、睪丸、心臟及外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）中，存在一類具有小膠質細胞轉錄組特征（表達P2RY12、SALL1、TMEM119，不表達MRC1、DAB2、LYVE1）的免疫細胞群。流式細胞術及免疫組化進一步證實，此類細胞為CD45lowMRC1-P2RY12+，與CNS小膠質細胞高度相似，而非其他組織定居巨噬細胞。穩(wěn)態(tài)下，它們呈現(xiàn)典型分支狀形態(tài)（胞體延伸出樹突狀結構）。時序性單細胞轉錄組聯(lián)合原位免疫熒光染色表明，這些外周類小膠質細胞與其CNS對應物同步出現(xiàn)于神經(jīng)管發(fā)育階段，并可能起源于卵黃囊巨噬細胞祖細胞。表觀遺傳分析進一步顯示，PNS類小膠質細胞與CNS小膠質細胞具有相同特征。綜上，這些外周類小膠質細胞與CNS小膠質細胞共享轉錄組、蛋白標記、形態(tài)、表觀遺傳及胚胎起源（圖1A）。
小膠質細胞譜系：具有小膠質細胞分子表型與胚胎起源的組織駐留免疫細胞
盡管Pío del Río-Hortega的早期研究聚焦于CNS，但其染色技術主要針對神經(jīng)組織，限制了對外周區(qū)域的探索。后續(xù)嚙齒類動物研究（小鼠和大鼠）強化了“小膠質細胞僅存于CNS”的觀點。然而，近期單細胞基因組學研究在人類及非嚙齒類外周組織中發(fā)現(xiàn)了與小膠質細胞具有相同分子特征及卵黃囊起源的細胞（Table 1）。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)認知，表明小膠質細胞譜系是一類分布廣泛且具有器官特異性功能的獨特免疫譜系（圖1B）。
文章提出使用“小膠質細胞譜系”統(tǒng)一指代CNS小膠質細胞及其外周同類細胞。該術語強調此類細胞共享小膠質分子表型與胚胎起源，代表一類廣泛分布的定居免疫細胞（圖1B）。這一命名方案符合現(xiàn)代細胞分類學原則，可避免術語混淆，并促進跨器官比較研究。
1. 符合現(xiàn)代細胞分類學：傳統(tǒng)細胞分類依賴有限標記物（如IBA1）和形態(tài)特征，而單細胞技術可基于分子與發(fā)育特征進行無偏分類。將組織定居巨噬細胞亞群納入“小膠質細胞譜系”，體現(xiàn)了以發(fā)育關系和分子狀態(tài)為核心的分類原則。
2. 避免術語混淆：“類小膠質細胞”一詞常被誤用于iPSC衍生模型、單核細胞來源的CNS浸潤細胞或僅表達部分小膠質相關基因（如TREM2、CX3CR1）的外周巨噬細胞。而通過多組學分析和跨組織比較鑒定的外周小膠質細胞譜系，在分子與發(fā)育層面與CNS小膠質細胞同源。將其歸入“小膠質細胞譜系”可明確其生物學獨特性?；谄渑c神經(jīng)系統(tǒng)的關聯(lián)，作者建議將PNS類小膠質細胞命名為“PNS小膠質細胞”。
3. 促進跨器官比較：小膠質細胞譜系在CNS中調控突觸修剪等神經(jīng)功能的分子機制，可能在外周被“改造”用于調控神經(jīng)嵴細胞分化或神經(jīng)元成熟。統(tǒng)一命名有助于揭示該譜系在不同組織中的保守與特化功能。
外周小膠質細胞譜系的功能意義
外周小膠質細胞譜系在不同組織（包括胎兒皮膚、睪丸、心臟和周圍神經(jīng)系統(tǒng)）中表現(xiàn)出顯著的多樣性空間分布（圖1B）。它代表著一個多樣化的駐留巨噬細胞群，這些巨噬細胞在不同器官中發(fā)揮著特殊作用，它們源于胚胎但又適應于不同的組織微環(huán)境。在胎兒皮膚中，小膠質細胞譜系分布于表皮，并與神經(jīng)嵴細胞發(fā)生物理相互作用，促進神經(jīng)嵴細胞分化為黑素細胞前體。在睪丸中，它們在發(fā)育和成年期聚集于睪丸的輸出管和附睪管周圍。在心臟中，它們在發(fā)育過程中主要定位于心臟的主動脈壁。它們在睪丸和心臟中的功能仍在研究中。在感覺神經(jīng)節(jié)（例如背根神經(jīng)節(jié)，DRG）和交感神經(jīng)節(jié)（SG）內，PNS小膠質細胞將神經(jīng)元胞體包裹在由衛(wèi)星膠質細胞 (SGC) 形成的膜內，與神經(jīng)元胞體形成直接的物理界面。這些相互作用通過調節(jié)神經(jīng)元胞體增大和軸突生長，對神經(jīng)元成熟至關重要。PNS小膠質細胞的缺失會損害神經(jīng)元的興奮性和軀體感覺。多樣化的組織分布和功能凸顯了小膠質細胞譜系細胞對其微環(huán)境的適應性及其在組織發(fā)育和體內平衡中的關鍵作用（圖1B）。
未來研究展望
為了全面了解小膠質細胞譜系，在未探索的組織、發(fā)育階段和物種中鑒定新的亞群至關重要。跨物種比較研究至關重要，因為小鼠和大鼠中缺乏關鍵亞群（例如皮膚和PNS中的亞群）。通過對不同物種不同組織中小膠質細胞的存在進行系統(tǒng)發(fā)育分析，不僅可更好地理解小膠質細胞譜系的進化保守性和分化性，而且還可揭示進化和發(fā)育壓力如何塑造小膠質細胞譜系在不同生態(tài)位中的可塑性。進一步闡明組織微環(huán)境如何塑造它們的表型和功能，將有助于闡明它們對不同組織體內平衡的貢獻。由于CNS小膠質細胞參與不同的病理狀況，而探索外周小膠質細胞譜系是否以及如何在男性不育、心血管疾病和周圍神經(jīng)病變等疾病中發(fā)揮作用，值得未來關注。填補這些研究空白將加強小膠質細胞譜系的進化多樣性、組織共同和特異適應性及其與人類疾病相關性的理解。
本文提出“小膠質細胞譜系”這一術語，以整合中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周組織中具有相同小膠質細胞分子特征及發(fā)育起源的免疫細胞。這一分類方案旨在減少術語混淆、促進跨學科研究，并強調其進化連續(xù)性。但是最終該術語的適用性，需經(jīng)科學界廣泛討論與共識確認。該研究獲國家自然科學基金、深圳市醫(yī)學研究專項資金、國家科技部重點研發(fā)計劃、深圳市科技計劃，以及深圳合成生物學創(chuàng)新研究院科研計劃等多個項目的支持。
文章上線截圖
圖1.?小膠質細胞譜系是指包含小膠質細胞轉錄組和相同發(fā)育的免疫細胞。(A) 時間軸展示了小膠質細胞譜系的發(fā)現(xiàn)歷史。(B) 示意圖展示了小膠質細胞譜系在人類中的發(fā)育起源、組織分布和功能。
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