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MSB，eLife & Communications Biology | 跨尺度理論體系揭示微生物基因流動的核心定量規(guī)律

來源：合成所發(fā)布時(shí)間：2025-05-12【字體：大中小】

水平基因轉(zhuǎn)移作為微生物進(jìn)化與生態(tài)適應(yīng)的核心驅(qū)動力，深刻影響著基因組結(jié)構(gòu)、功能多樣性及群落動態(tài)，深入解析這一過程的調(diào)控機(jī)制，將為合成生物學(xué)和微生物組工程提供突破性的研究工具與理論框架。

然而，該領(lǐng)域仍面臨重大挑戰(zhàn)：微生物間通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和噬菌體等載體形成的基因流動網(wǎng)絡(luò)不僅結(jié)構(gòu)復(fù)雜，更在生態(tài)演替過程中呈現(xiàn)動態(tài)變化特征。這種復(fù)雜性使得精確調(diào)控基因流動成為當(dāng)前研究的難點(diǎn)，其根本原因在于我們對這一復(fù)雜過程的基本定量規(guī)律缺乏理性認(rèn)知。

針對這一科學(xué)瓶頸，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、合成生物學(xué)研究所王騰研究員發(fā)表系列研究，構(gòu)建了跨尺度研究體系：通過整合定量實(shí)驗(yàn)、計(jì)算模型和組學(xué)大數(shù)據(jù)，從個(gè)體細(xì)胞、單一群落、集合群落三個(gè)復(fù)雜度層次，時(shí)空兩個(gè)維度，系統(tǒng)探索了水平基因轉(zhuǎn)移的定量規(guī)律。這一多尺度研究框架為理解微生物基因流動提供了全新的理論基礎(chǔ)和方法學(xué)支撐。

5月1日，王騰研究員課題組在Molecular Systems Biology上發(fā)表了題為“Spatial entropy drives the maintenance and dissemination of transferable plasmids”的研究論文。該工作首次將物理學(xué)中“熵”的概念引入微生物生態(tài)學(xué)，揭示了空間結(jié)構(gòu)驅(qū)動基因水平轉(zhuǎn)移的普適機(jī)制。

質(zhì)粒作為可轉(zhuǎn)移遺傳元件，是抗生素耐藥基因（ARGs）傳播的主要載體，其擴(kuò)散機(jī)制的研究對遏制耐藥性爆發(fā)至關(guān)重要。經(jīng)典理論基于均勻混合環(huán)境假設(shè)，提出質(zhì)粒維持需高轉(zhuǎn)移率閾值，但自然微生物群落普遍存在空間異質(zhì)性（如生物膜、微塑料聚集），現(xiàn)有模型難以解釋復(fù)雜環(huán)境中質(zhì)粒的穩(wěn)定性。傳統(tǒng)理論預(yù)測與實(shí)際觀測的差距（如自然質(zhì)粒轉(zhuǎn)移率常低于理論閾值）表明，空間結(jié)構(gòu)對基因流動的影響尚未被充分解析，亟需建立整合空間異質(zhì)性的理論框架。

本研究通過構(gòu)建集合群落動力學(xué)模型，結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與基因組大數(shù)據(jù)分析，揭示空間熵（量化空間異質(zhì)性的指標(biāo)）對質(zhì)粒傳播的核心作用。理論模擬表明，空間熵越低（即空間異質(zhì)性越高），質(zhì)粒的擴(kuò)散速度和全局維持能力越強(qiáng)。低熵環(huán)境通過增加局部細(xì)胞密度波動，提升了質(zhì)粒的有效轉(zhuǎn)移率，從而突破了經(jīng)典理論預(yù)測的質(zhì)粒維持閾值，使得低轉(zhuǎn)移效率的質(zhì)粒也能長期存在。在大腸桿菌的合成微生物群落中，人為調(diào)控空間熵（通過調(diào)整細(xì)胞密度分布）證實(shí)了低熵環(huán)境顯著提高質(zhì)粒傳遞效率。進(jìn)一步分析34,688個(gè)原核基因組大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，攜帶生物膜形成相關(guān)基因（BFGs，低熵環(huán)境標(biāo)志）的原核生物基因組中，質(zhì)粒、抗生素抗性基因（ARGs）、轉(zhuǎn)座酶和毒素/抗毒素系統(tǒng)基因更豐富，驗(yàn)證了低熵環(huán)境促進(jìn)可移動遺傳元件（MGEs）的進(jìn)化優(yōu)勢。

本研究首次將物理學(xué)“熵”概念引入微生物生態(tài)學(xué)，揭示了空間結(jié)構(gòu)驅(qū)動基因水平轉(zhuǎn)移的普適機(jī)制，挑戰(zhàn)了均勻環(huán)境假設(shè)下的經(jīng)典理論，為耐藥性傳播預(yù)測提供了新思路，推動生態(tài)學(xué)與進(jìn)化理論的整合。實(shí)際應(yīng)用中，提出通過調(diào)控環(huán)境熵（如破壞生物膜、減少微塑料污染）抑制ARGs擴(kuò)散的策略，為公共衛(wèi)生管理及微生物組工程提供了關(guān)鍵理論工具，為抗生素抗性管理提供新靶點(diǎn)（如干預(yù)生物膜形成）。此外，跨學(xué)科整合模型構(gòu)建-實(shí)驗(yàn)-大數(shù)據(jù)的方法，為解析復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)中的進(jìn)化動力學(xué)樹立了范例。

3月3日，王騰課題組在eLife上發(fā)表了題為“Emergence of alternative stable states in microbial communities undergoing horizontal gene transfer”的研究論文。該工作基于多尺度微生物生態(tài)學(xué)模型，系統(tǒng)揭示了復(fù)雜微生物生態(tài)系統(tǒng)中多穩(wěn)態(tài)的涌現(xiàn)機(jī)制。

微生物群落在相同環(huán)境中常呈現(xiàn)不同的穩(wěn)定狀態(tài)，但其多穩(wěn)態(tài)的起源機(jī)制尚不明確。以往研究聚焦于物種互作和資源競爭，而水平基因轉(zhuǎn)移（HGT）作為微生物進(jìn)化的重要驅(qū)動力，其作用長期被忽視。HGT通過可移動遺傳元件（MGEs）改變宿主生長速率和種間相互作用，可能重塑群落穩(wěn)定性，然而HGT如何影響多穩(wěn)態(tài)的形成仍缺乏系統(tǒng)性研究。理解這一機(jī)制對揭示微生物群落動態(tài)及調(diào)控具有重要意義。

本研究構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，結(jié)合數(shù)值模擬分析HGT對微生物群落穩(wěn)定性的影響。結(jié)果顯示，HGT通過促進(jìn)物種間基因交流，顯著增加兩物種及多物種群落的穩(wěn)態(tài)數(shù)量，尤其在生長速率相近且競爭激烈的物種中更為顯著；MGEs的表型效應(yīng)（如增強(qiáng)生長或改變競爭強(qiáng)度）決定HGT對多穩(wěn)態(tài)的促進(jìn)或抑制作用，正向表型效應(yīng)擴(kuò)大穩(wěn)態(tài)區(qū)域，而負(fù)向效應(yīng)削弱；在抗生素選擇壓力下，HGT使耐藥基因擴(kuò)散，創(chuàng)造新穩(wěn)態(tài)；集合群落模擬表明局部多穩(wěn)態(tài)通過空間異質(zhì)性提升區(qū)域多樣性。研究還探討了稀釋率、質(zhì)?；プ鞯葏?shù)的影響，驗(yàn)證了模型的穩(wěn)健性。

本研究首次系統(tǒng)揭示了HGT驅(qū)動微生物群落多穩(wěn)態(tài)的機(jī)制，填補(bǔ)了生態(tài)與進(jìn)化理論的空白。結(jié)果為預(yù)測群落狀態(tài)轉(zhuǎn)變（如腸道菌群失調(diào)）、設(shè)計(jì)微生物工程策略（如通過抑制HGT穩(wěn)定有益群落）提供了理論依據(jù)。同時(shí)，闡明了局部多穩(wěn)態(tài)對區(qū)域多樣性的貢獻(xiàn)，為生態(tài)保護(hù)和生物修復(fù)提供了新思路。這一框架將促進(jìn)跨尺度微生物動態(tài)研究，助力精準(zhǔn)調(diào)控復(fù)雜微生物系統(tǒng)。

此前不久，王騰團(tuán)隊(duì)在Communications Biology上發(fā)表了題為“The evolutionary landscape of prokaryotic chromosome/plasmid balance”的研究論文。該工作解析了原核生物染色體/質(zhì)粒平衡的多層次選擇機(jī)制，為質(zhì)粒的演化動力提出了全新的理論框架。

質(zhì)粒作為原核生物中廣泛存在的可移動遺傳元件，在微生物進(jìn)化、抗生素抗性傳播及病原毒力擴(kuò)散中扮演核心角色。依據(jù)傳統(tǒng)達(dá)爾文進(jìn)化理論，質(zhì)粒的存續(xù)依賴于宿主表型選擇（如宿主生長負(fù)擔(dān)的降低），但近年研究發(fā)現(xiàn)，非表型選擇（如質(zhì)粒自身復(fù)制效率、水平轉(zhuǎn)移能力）同樣顯著影響其穩(wěn)定性。例如，人類腸道中廣泛存在的pBI143質(zhì)粒雖無明確功能基因且面臨強(qiáng)選擇壓力，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)表型選擇范式。然而，現(xiàn)有研究多聚焦單一選擇壓力，對兩種力量如何共同塑造染色體/質(zhì)粒平衡缺乏系統(tǒng)性定量模型，尤其缺乏對代謝資源分配、宿主基因組規(guī)模等內(nèi)在因素的動態(tài)解析。這一理論空白限制了對質(zhì)粒多樣性的進(jìn)化解釋，也阻礙了臨床耐藥基因傳播的精準(zhǔn)干預(yù)。

本研究構(gòu)建了一個(gè)代謝通量模型，模擬染色體與質(zhì)?；蛟诩?xì)胞內(nèi)資源競爭中的動態(tài)平衡。通過粗?；S機(jī)網(wǎng)絡(luò)和通量平衡分析，模型量化了表型選擇（宿主生長負(fù)擔(dān)）與非表型選擇（質(zhì)粒自我維持能力）的強(qiáng)度，揭示二者隨質(zhì)粒/染色體大小變化的權(quán)衡關(guān)系。模型預(yù)測了質(zhì)粒進(jìn)化中的“最優(yōu)平衡點(diǎn)”，并通過分析NCBI數(shù)據(jù)庫中15,713個(gè)含質(zhì)粒的原核基因組數(shù)據(jù)驗(yàn)證：染色體增大推動質(zhì)粒規(guī)模上限提升，而小質(zhì)粒因非表型選擇壓力易被淘汰，與理論預(yù)測的進(jìn)化景觀一致。

該研究提出“多層次選擇”理論框架，首次將表型與非表型選擇的動態(tài)拮抗關(guān)系定量化，為質(zhì)粒多樣性起源提供了普適性解釋。理論層面，模型揭示了原核生物基因組可塑性的進(jìn)化邊界，即染色體規(guī)模通過代謝網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度調(diào)控質(zhì)粒存續(xù)閾值，這為理解古菌-細(xì)菌質(zhì)粒分布差異提供了新視角。實(shí)踐層面，研究對臨床控制耐藥基因傳播（如優(yōu)化質(zhì)粒干預(yù)策略）和合成生物學(xué)（如設(shè)計(jì)穩(wěn)定工程質(zhì)粒）具有應(yīng)用價(jià)值。此外，研究強(qiáng)調(diào)代謝網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度對質(zhì)粒動態(tài)的影響，為評估病原菌風(fēng)險(xiǎn)提供了新思路。

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的博士后薛文智（MSB共同一作，Communications Biology一作）和研究助理洪居懇（MSB共同一作，eLife一作）為系列論文的第一作者。這些研究獲得了科技部合成生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，青年項(xiàng)目，深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院科研計(jì)劃等多個(gè)項(xiàng)目的支持。