劉陳立團隊牽頭揭示合成細菌抗腫瘤關(guān)鍵原理
北京時間3月4日，一項發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細胞》的最新研究有望給癌癥治療帶來全新希望：科學(xué)家們成功破解了腫瘤與細菌之間的“對話”機制，首次揭示了細菌抗腫瘤的關(guān)鍵原理，為利用細菌治療惡性實體瘤提供了全新的思路。
該項研究由中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院研究員、定量合成生物學(xué)全國重點實驗室主任劉陳立牽頭，聯(lián)合中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員團隊完成。
文章上線截圖
該研究也是繼2024年劉陳立與趙國屏在《自然綜述：生物工程》上首次闡釋“定量合成生物學(xué)”研究范式和學(xué)科內(nèi)涵之后，定量合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的生動示范。
深圳先進院前博士后常志廣、郭旋，研究員李雪飛、博士后臧中盛，上海營養(yǎng)與健康所王艷博士是文章共同第一作者。劉陳立研究員和肖意傳研究員為文章共同通訊作者。
細菌療法的百年突破
劉陳立（左一）牽頭團隊首次揭示細菌抗腫瘤關(guān)鍵原理
雖然早在150多年前，就有科學(xué)家用細菌來治療實體瘤。然而，由于細菌療法缺乏安全性和穩(wěn)定療效，其如曇花一現(xiàn)般匿跡在歷史中，鮮有問津。
近年來，合成生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展讓細菌療法重新煥發(fā)生機。盡管越來越多的“細菌制劑”被報道，但尚未有成功走向臨床的案例，究其原因是細菌療法仍存在幾個關(guān)鍵問題未能解決：“細菌怎么逃避先天免疫系統(tǒng)的攻擊？” “細菌如何激發(fā)抗腫瘤免疫？”“如何確保細菌療法的安全性？”等等。
“與傳統(tǒng)藥物不同，細菌是活的，細菌能在腫瘤中存活，說明它們能逃避免疫系統(tǒng)的攻擊；同時，細菌又能抑制腫瘤生長，這表明它們還能激活抗腫瘤的免疫反應(yīng)”，劉陳立研究員解釋道。
“這種看似矛盾的現(xiàn)象，正是因為我們對細菌與腫瘤之間的‘對話’機制還不了解。弄清楚這種‘對話’機制對于設(shè)計出更安全有效的治療方案很重要?！?/span>
為此，2017年起，劉陳立團隊開始將定量合成生物學(xué)的研究思路應(yīng)用于細菌治療腫瘤的研究中。研究團隊歷時8年，成功揭示了腫瘤與細菌之間的“對話機制”。這項研究不僅填補了細菌治療腫瘤領(lǐng)域的理論空白，還為未來的癌癥治療提供了全新的策略。
破解細菌與腫瘤的“秘密對話”
團隊交流實驗進展
這項研究始于劉陳立團隊對細菌治療腫瘤的早期觀察。他們通過構(gòu)建一種特殊的合成菌株，發(fā)現(xiàn)合成細菌在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型上具有優(yōu)異的治療效果，展現(xiàn)了其治療腫瘤潛在的靶向性和廣譜性。
那么，細菌究竟是如何抑制腫瘤的？又是如何不被機體的免疫系統(tǒng)當(dāng)作“敵人”消滅？細菌與腫瘤之間到底“說了什么”？
研究人員發(fā)現(xiàn)，細菌通過一種叫做白介素-10的信號分子與腫瘤內(nèi)的免疫細胞進行“對話”，讓腫瘤內(nèi)的巨噬細胞產(chǎn)生更多的白介素-10，向細菌的天敵——中性粒細胞施了“定身術(shù)”，使其無法運動，從而讓細菌躲過免疫細胞的“追捕”。
與此同時，細菌為了自身生存所激發(fā)出的白介素-10信號分子，碰巧“喚醒”了腫瘤內(nèi)的“沉睡士兵”CD8+?T細胞，使它們重新武裝起來，對腫瘤發(fā)起猛烈攻擊。正是這種“歪打正著”的機制讓細菌既躲過了“被殺”，又攻擊了腫瘤。
那么，細菌治療腫瘤怎么保證安全性？
劉陳立團隊發(fā)現(xiàn)免疫細胞中存在一種“遲滯效應(yīng)”機制，這種機制使腫瘤組織中的白介素-10受體水平高，正常組織中的白介素-10受體水平低。通過采集分析27種不同癌癥患者的臨床樣本，團隊驗證了這一機制。這種差異性使細菌只能在瘤內(nèi)躲避抗菌免疫細胞的追殺，并在正常組織器官中被有效清除，從而保證了細菌治療的安全性。
“造物致知”，癌癥治療有望邁入“精準時代”
研究人員將該療法在多種動物模型中進行驗證，結(jié)果顯示，這種合成生物改造的細菌能夠顯著抑制多種腫瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
這項研究的突破性意義在于，研究團隊首次揭示了細菌抗腫瘤的關(guān)鍵機制，為利用合成生物技術(shù)精準改造細菌提供了理論指導(dǎo)。該研究標(biāo)志著細菌療法從“以毒攻毒”邁向了“精準調(diào)控”的新時代。
“通過合成生物實驗和定量數(shù)學(xué)模型的結(jié)合，我們精確地模擬了細菌在腫瘤內(nèi)的行為，從而設(shè)計出更高效的療法，這就像發(fā)現(xiàn)了合成生物系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的‘神秘對話’，使科學(xué)家能夠重新編程合成生物系統(tǒng)，為癌癥治療打開全新思路?！毖芯繄F隊表示。
目前該項研究正在向臨床試驗推進。未來，醫(yī)生通過檢測患者腫瘤組織中白介素-10受體的表達水平，可精準篩選出適合接受細菌治療的患者，為制定個性化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。同時，工程化改造的抗瘤菌也可以作為智能遞送載體，實現(xiàn)治療藥物的精準釋放。這種創(chuàng)新模式，成功突破了傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的局限性，有望為惡性腫瘤治療開辟新路徑。
