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大設(shè)施出大成果 | 深圳先進院團隊首次證實外周神經(jīng)系統(tǒng)存在小膠質(zhì)細胞
北京時間4月7日23時，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國重點實驗室李漢杰團隊在國際學(xué)術(shù)期刊《細胞》發(fā)表最新研究，首次證實了人體外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在小膠質(zhì)細胞。這一成果為探索外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及其疾?。ㄈ缏蕴弁?、嗜神經(jīng)病毒感染等）提供了新視角和潛在靶點。深圳先進院為該研究第一單位。
值得一提的是，該研究是依托深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施、深圳腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，以及中國科學(xué)院昆明動物研究所的模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長類設(shè)施）產(chǎn)出的重要成果，進一步凸顯了大科學(xué)設(shè)施為解決重大科學(xué)問題提供的關(guān)鍵支撐作用。
審稿人對該成果給予了高度評價：“這是一項極為重要的新發(fā)現(xiàn)，突破了現(xiàn)有的認知框架。此前，我們一直認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外不存在小膠質(zhì)細胞，然而作者通過強有力的實驗證據(jù)，證明了外周神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞的存在，這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)認知?！?/p>
改寫神經(jīng)免疫領(lǐng)域傳統(tǒng)定論
免疫細胞是免疫系統(tǒng)的重要部分，分布于身體的各個組織器官，在胚胎發(fā)育、器官形成、維持身體穩(wěn)定以及影響疾病發(fā)生發(fā)展等多方面發(fā)揮著重要的作用。其中，小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)發(fā)育、免疫監(jiān)視及退行性病變（如阿爾茲海默癥、帕金森綜合征）等過程中扮演重要角色，但自1919年被發(fā)現(xiàn)以來，小膠質(zhì)細胞一直被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的免疫細胞亞群。
2023年9月，李漢杰團隊在《細胞》發(fā)表的研究成果中，首次在國際上繪制了覆蓋組織范圍最廣、時間跨度最長、采樣密度最高的人類免疫系統(tǒng)發(fā)育圖譜，并由此觀察到人體發(fā)育早期的皮膚、心臟和睪丸等多個外周組織中存在大量的小膠質(zhì)細胞，一舉打破了小膠質(zhì)細胞僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳統(tǒng)認知。
基于前期研究基礎(chǔ)，李漢杰團隊進而提出一個大膽猜想：在外周神經(jīng)系統(tǒng)中或許也存在小膠質(zhì)細胞。
“起初，我們只觀察到小膠質(zhì)細胞在除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的其他組織中出現(xiàn)，但具體是否存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)并未確認，于是開啟了一年多的‘自由探索’。”論文第一作者吳志生回憶道，這項研究需要在食蟹猴和豬等各種體型大小各異的非經(jīng)典模式動物上開展，團隊不僅要從野外、養(yǎng)殖場收集生物樣本，且由于傳統(tǒng)的研究手段無法運用到非經(jīng)典實驗動物中，還需要重新搭建研究體系。
“我們在臨床樣本、食蟹猴樣本和豬樣本的外周神經(jīng)節(jié)中，觀察到了一類與大腦小膠質(zhì)細胞基因特征相同的細胞類群。而外周神經(jīng)節(jié)恰好是外周神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，負責(zé)接收和傳遞外周的感覺信息到大腦?！眳侵旧f道。
為了確保結(jié)果的準(zhǔn)確性，研究團隊又通過表觀遺傳特征、細胞溯源分析以及功能實驗等實驗，進一步確認了中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞不僅在表觀遺傳特征上高度相似，且均起源于卵黃囊來源的前體細胞，在功能上也具有一定的相似性，從而證實了“外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞”的存在。
存在于約4.3億年前，與體型大小相關(guān)
為了探尋外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞的演化歷程，研究人員進一步對24種脊椎動物的外周神經(jīng)節(jié)進行分析，涵蓋了魚類、兩棲類、爬行類和哺乳類。
他們發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞起源古老，至少在約4.3億年前硬骨魚類的共同祖先時期，這類細胞就已出現(xiàn)在生物演化進程中。
通過系統(tǒng)演化分析顯示，外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞的數(shù)量和物種體型大小、外周神經(jīng)元胞體大小呈顯著正相關(guān)?！耙簿褪钦f，物種體型越大，外周神經(jīng)元胞體越大，外周神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞數(shù)量也就越多；反之，物種體型越小，其胞體越小，外周神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞數(shù)量也就越少甚至完全缺失。”吳志生介紹。
這意味著，在進化中，外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞對大體型物種的神經(jīng)元發(fā)育與成熟起到關(guān)鍵作用，它根據(jù)遠古時代經(jīng)自然選擇機制保留下來，逐漸進化成數(shù)量與脊椎動物體型相關(guān)的免疫細胞。
“外周神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞在小鼠和大鼠這一類體型較小的脊椎動物中并不存在。這或許是因為以往的科學(xué)研究主要依賴小鼠和大鼠作為模式生物，導(dǎo)致這類細胞一直未被發(fā)現(xiàn)?！闭撐耐ㄓ嵶髡呃顫h杰研究員表示。
此外，研究團隊在解析結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)教科書中的外周神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的“神經(jīng)元-衛(wèi)星膠質(zhì)細胞”二元結(jié)構(gòu)不同，外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞在較大體型物種中直接接觸并包裹外周神經(jīng)元胞體，形成“神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞-衛(wèi)星膠質(zhì)細胞”三元結(jié)構(gòu)，進一步刷新了科學(xué)界對人體外周神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的認知。
“大設(shè)施+大科學(xué)”，產(chǎn)出大成果
近年來，我國的重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)進入快速發(fā)展時期，一批大科學(xué)設(shè)施建成運營，通過“大設(shè)施+大科學(xué)”的協(xié)同創(chuàng)新模式，重大成果不斷涌現(xiàn)，為科技強國建設(shè)和經(jīng)濟社會高質(zhì)量發(fā)展提供了堅實支撐。
2024年12月，由深圳先進院牽頭建設(shè)的合成生物、腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施宣布正式啟用，為國家科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級注入強勁動力。
“該研究的突破離不開大科學(xué)設(shè)施的關(guān)鍵性支撐。”李漢杰介紹，在該研究中，研究團隊利用深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施的自動化、高通量、標(biāo)準(zhǔn)化平臺，對多物種的中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)免疫細胞進行無偏差單細胞轉(zhuǎn)錄組測序與生物信息學(xué)分析，重點研究了外周神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞的發(fā)育分化及跨物種比較；利用深圳腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施開展了模式動物神經(jīng)電信號分析研究。
在進行跨物種的系統(tǒng)演化分析中，研究團隊借助中國科學(xué)院昆明動物研究所的模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長類設(shè)施）、國家非人靈長類實驗動物資源庫平臺，使得非人靈長類等多物種的采樣與研究順利進行。
當(dāng)前，大科學(xué)設(shè)施已成為科技創(chuàng)新的重要利器?！霸撗芯砍晒癸@了我國重大科技基礎(chǔ)設(shè)施的創(chuàng)新能力，重大科技基礎(chǔ)設(shè)施通過設(shè)備資源共享、人才交流合作等機制，實現(xiàn)科學(xué)研究重大發(fā)現(xiàn)?！崩顫h杰表示，該研究成果的發(fā)現(xiàn)不僅印證了多平臺聯(lián)動的科研價值，也為后續(xù)生命科學(xué)領(lǐng)域的重大攻關(guān)提供了實踐經(jīng)驗。未來，隨著我國大科學(xué)設(shè)施網(wǎng)絡(luò)的不斷完善，設(shè)施間的協(xié)同效應(yīng)將持續(xù)釋放，為源頭創(chuàng)新和技術(shù)突破注入更強動力。
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論文通訊作者李漢杰（后排）與論文第一作者吳志生交流實驗結(jié)果
李漢杰團隊合影
團隊利用深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施開展研究
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