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Alzheimer's & Dementia | 顱骨搬移技術(shù)通過增強(qiáng)腦膜淋巴管功能改善阿爾茨海默病病變
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能的逐步衰退和神經(jīng)元的持續(xù)喪失。據(jù)《2022年中國阿爾茨海默病報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，2019年我國AD及相關(guān)癡呆癥患者已增至1300多萬，其中約1000萬名60歲以上老年人患有AD。然而，由于早期癥狀輕微且隱匿，患者及家屬往往難以及時(shí)察覺，導(dǎo)致病情逐步惡化，最終發(fā)展為重度癡呆。由于目前尚無有效的治療手段，AD患者通常需要長期護(hù)理和情感支持，隨著早發(fā)性AD病例的增加，社會(huì)及家庭的護(hù)理負(fù)擔(dān)也將不斷加重。
早在上世紀(jì)，前蘇聯(lián)醫(yī)學(xué)專家Ilizarov發(fā)現(xiàn)，活體組織在持續(xù)緩慢牽拉的過程中可被激活并維持再生能力，這一發(fā)現(xiàn)奠定了牽拉成組織技術(shù)（Distraction histogenesis）理論體系。在張力-應(yīng)力法則的作用下，持續(xù)牽拉斷裂的骨組織不僅能促進(jìn)骨骼再生，還可誘導(dǎo)微小血管、神經(jīng)、肌肉、肌腱及皮膚等多種組織的再生。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，Ilizarov技術(shù)已廣泛應(yīng)用于脛骨骨折、骨不連、先天畸形及肢體短縮等多種疾病的治療，并衍生出顱頜面骨搬移技術(shù)，被用于顱頜面骨缺損和先天畸形的修復(fù)，目前已廣泛應(yīng)用于整形外科和口腔頜面外科。近年來，科學(xué)家逐漸關(guān)注骨骼與神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，顱骨中存在大量微小通道，使顱骨骨髓能夠直接暴露于腦脊液，從而影響骨髓細(xì)胞的成熟和遷移。此外，位于顱骨與大腦之間的腦膜淋巴管被證實(shí)在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本團(tuán)隊(duì)在前期研究中首次證實(shí)，顱骨搬移手術(shù)作為一種新穎且相對(duì)簡單的外科操作，可通過促進(jìn)血管和神經(jīng)元再生、增強(qiáng)腦膜淋巴管功能，顯著加速缺血性腦卒中模型大鼠的康復(fù)。
近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所研究員、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院李剛教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊Alzheimer’s & Dementia在線發(fā)表了最新研究成果，論文題目為 “Cranial bone maneuver ameliorates Alzheimer’s disease pathology via enhancing meningeal lymphatic drainage function”。該研究進(jìn)一步優(yōu)化和完善了顱骨搬移手術(shù)（Cranial bone maneuver，CBM）方案，并首次將其應(yīng)用于阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠（5xFAD）模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CBM可以通過增強(qiáng)腦膜淋巴管功能改善阿爾茨海默病病變，為后續(xù)開展顱骨搬移手術(shù)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床轉(zhuǎn)化提供了理論基礎(chǔ)。李剛教授和香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院高浩教授為該論文通訊作者，香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院陸軒和白珊珊博士為該論文共同第一作者。
?論文上線截圖
研究結(jié)果表明，CBM能夠顯著促進(jìn)腦膜淋巴管的再生，并增強(qiáng)其引流功能，從而改善5xFAD小鼠的認(rèn)知能力，減少腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積，并有效緩解神經(jīng)炎癥。此外，當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)利用激光特異性消融腦膜淋巴管后，5xFAD小鼠的腦膜淋巴管引流功能隨之顯著減弱，CBM的治療效果亦被消除，這一結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了腦膜淋巴系統(tǒng)在CBM治療中的核心作用。RNA測序（RNA-seq）分析進(jìn)一步揭示了CBM的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，CBM治療可在5xFAD小鼠的腦膜組織中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及淋巴管再生的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，這一過程對(duì)CBM的治療作用至關(guān)重要。此外，CBM顯著上調(diào)了顱骨中IL-1β和IL-6的蛋白水平，同時(shí)提高了腦膜中VEGF-C的蛋白含量。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，IL-6可促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及成管能力，而藥理學(xué)抑制VEGF-C/VEGFR3通路后，5xFAD小鼠的腦膜淋巴管引流功能顯著下降，并且CBM對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)展的改善作用亦被逆轉(zhuǎn)。
綜上所述，本研究提示CBM可能是一種通過增強(qiáng)腦膜淋巴管引流功能來改善阿爾茨海默病病理進(jìn)程的潛在治療策略。然而，未來仍需開展更深入的基礎(chǔ)與臨床研究，以優(yōu)化手術(shù)方案并探究更多潛在的機(jī)制，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供更堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。
顱骨搬移手術(shù)改善阿爾茨海默病病變的潛在機(jī)制示意圖
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